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何苦強做蛋白質晶片 P.78

何苦強做蛋白質晶片 P.78

這一年多來,生物晶片( biochip )紅得發紫,無論是國、內外, 陸續成立許多公司,在美國也已單獨形成一個新的產業族群, 國內某份刊物甚至以「用 DNA 印鈔票」,來形容生物晶片的大好前景。

雖然生物晶片前程似錦,被喻為是「 B 世紀」( Biotech Age )中最具明星相的產業,但最近我走訪各個單位,發覺民間企業也好,政府機關也罷,對生物晶片的認識與應用,或多或少有些誤解,導致對產業判斷與相關政策之擬定產生了些誤差,讓人相當憂心。

生物晶片究竟是什麼?簡單來說,生物晶片主要可以分為兩大種類,第一種是大家耳熟能詳的基因晶片,也就是 DNA 晶片, 另一種則是目前最熱門,許多業者都搶著在做的蛋白質晶片。

基因晶片用來測量生物系統上 RNA 的量,大家常聽的到「肥胖基因」, 以及前幾天才剛發表的「男性不孕基因」, 都是藉由測量個體基因的 RNA 不同表現,進一步發現出來的。

自從去年三月,美國塞雷拉( Celera )公司宣布基因序列排列完成,立即引爆了生物晶片熱潮。因為,掌握排序密碼之後,還嫌不夠,必須更深一層了解每個基因的生命意義,取得更多的資訊,才能展開一系列的研究,進一步造福社會。

而基因晶片此時所扮演的角色, 就是在晶片上把基因活動轉譯的中間訊息 RNA量化,好讓科學家們能探究基因在該生命現象中可能參與的情形。

相較之下,蛋白質晶片測量的是生物細胞在生物反應中蛋白質量的變化。為什麼要測量蛋白質,難道,光是測量 RNA 還不夠嗎?答案正是如此。 事實上,生命體由蛋白質所構成,所有生命現象都是來自不同蛋白質的互相作用,因而產生各種反應,像是聽覺、味覺、嗅覺等等。

一般人也許很難想像,當我們生氣或高興時,情緒起了改變,不同蛋白質的量也就產生了變動,因此,可以利用蛋白質晶片來測量蛋白質的高低變化,歸納出有系統的生命意義。同樣的,也可以了解疾病時的特定蛋白質變化,以作為診斷及治療的依據。

從學理的角度來說,單是研究 RNA,真的還不太夠用。科學實驗早已證明,就算生命體內 RNA 的量往上衝,但反應在蛋白質上, 卻不一定會得到同樣的結果;相反地, 有的時候,體內 RNA 並沒有任何變化,但蛋白質卻產生了高低起伏的改變。

所以,單單只測量 RNA,並不能藉此完全知道蛋白質的變化,對了解生命意義,僅有部分的貢獻,想要一窺生命全貌,還是得靠研究與測量蛋白質。

這也就是為什麼曾有人說過「基因晶片已經過時,唯有蛋白質晶片才是主流」的原因,雖然這句話不完全對,還牽涉到技術層面,及各類晶片在生物晶片發展史上,所扮演的不同角色與功能,但由此不難看出,蛋白質晶片的「後勁無窮」。

說到這兒,相信很多人一定瞪大眼睛,認為蛋白質晶片實在太厲害了,簡直是解開「生命天書」的終極武器。這樣說雖有點過火,但蛋白質晶片用途確實非常廣泛,廣到超出一般大眾想像的範圍。對病理學家來說,有了蛋白質晶片,就可進行疾病檢測,當民眾罹患了很奇怪的病,苦無對策時,就可利用蛋白質晶片,檢測到底得的是什麼怪病。當然,再進一步,還能進行疾病的預防,因為,發病前所有的病徵,都會在蛋白質的質與量上,有所改變。

在美國,已有一家業者根據蛋白質的變化,發現出和乳癌相關的程度,目前已申請專利,雖然不少學術界人士仍持保留態度,但就整體產業發展歷程來看,無疑起了帶頭作用,具有相當的指標意義。

除了檢測與預防疾病,蛋白質晶片可以做的事情真的太多了,甚至會改變人類生活習慣與形態。例如,以後我們去健康檢查或看病,可能只要滴一滴血在晶片上,經儀器處理後所有有關的病理資料,就會自行列印出來,然後,再把資料寄給醫院,醫院就可以事先解讀,告訴你健康狀況或該看哪一科,需如何處理,換句話說,根本不用出門,就能知道健康狀況,或做好就診前的準備。

又再如,現今的海關工作非常繁重,對於偷渡客,或者畏罪潛逃他國的人,常常抓不勝抓,也覺得相當頭疼。以後,利用蛋白質晶片,人就不能偽裝了,只要滴一滴血在晶片上,去進行分析,就知道此人是否有偽造身分,無論走到哪兒,任何蛋白質晶片上的資料,都騙不了人。

蛋白質晶片也能運用在食品檢測上,檢測出食物是否有毒性。像是現在全球流行、令許多歐美國家聞之色變的狂牛症,若是已有蛋白質晶片,就可立即把牛隻抓來,然後,也滴一滴血在晶片上測試,就能檢查出是否已感染了狂牛病,而不必撲殺所有牛隻,罔顧了這些寶貴的生命。

由此來看,只要不同用途的蛋白質晶片一一發明,對人類生活的影響,簡直是巨大無比,常有人說,網際網路的發明,帶來後工業時代的革命,在人類歷史中,寫下輝煌的一筆,同樣的,蛋白質晶片的發明與運用,改變了人類的生活面貌,所造成的衝擊比起網路有過之而無不及。

既然蛋白質晶片好處多多,那麼,為什麼現在所有業者不全部搶攻這塊市場,還有人一成立新公司,就嚷著說要朝著基因晶片全力發展,這不是已過時的產品嗎?

另一方面,基因晶片目前發展的現況是,幾乎所有專利都早已被外國申請完,儘管有些專利侵權問題尚在訴訟中,但大家都知道,生技產業的罩門,就在於是否擁有專利,此時,國內的新業者們再加入基因晶片戰局,豈不是吃力不討好?似乎應該盡量朝蛋白質晶片發展才對。

其實,基因晶片至今仍在市場占一席之地,最關鍵的因素,便是人類對處理基因的技術較為成熟,對快速處理蛋白質的技術,則尚在起步與開發階段。

目前科學家測量基因,可以運用到儀器等先進的設備,但若想要測量蛋白質,大部分還是得靠人工,一個步驟接著一個步驟去做,既耗時,又增加人事成本,也無法達到短期內就大量測量出成果的目標。

同時,蛋白質本身的結構也很脆弱,處理起來相當不易。因為蛋白質很怕惡劣的環境,曝曬在陽光下沒多久,立即就會變性,一有其他細菌侵入干擾,也會立刻影響純度,對科學家來說,光是要隨時隨地保持蛋白質的完整性,就花費了不少工夫。

最重要的是,從基因製作及純化蛋白質,成功的機率不高,也有人算過,從解構基因開始,到純化蛋白質,到將蛋白質的功能訊息解譯出來,整個流程需要三十年,技術太慢,成本過高,導致沒有一個國家負擔得起,這也就是所有產、學業界人士,無不絞盡腦汁,要想出簡化研究流程的原因。

目前為止,只有六到一○%的基因能被純化及製造,其他的九○%以上,還停留在訊息階段,這有兩層意義,一是表示這塊市場真的很大,全球正摩拳擦掌中,還沒分出個高下,另一個意義是,正因為市場很大,所以,大多數的基因排序公司都已轉型為基因體公司,好向「錢景」看齊。

既然蛋白質晶片的市場潛力雄厚,台灣在這個剛起跑的領域,能扮演什麼角色,或占有什麼樣的優勢?身為台灣生技業者,我和許多朋友都一直在思考這個問題。

蛋白質晶片上面可以放抗體,來認識及檢測蛋白質的量,也可以放其他物質來認識蛋白質,我們曾經試著,想出最有效率的方法,在上面放抗體,繞過其他繁雜的手術,但遭遇了不少的問題。不僅台醫遭遇問題,其他有意朝蛋白質晶片發展的國外公司,也是問題連連,還沒有人真正顯現出領先態勢。

蛋白質晶片尚未研發成功前,美國開發出兩種技術來進行疾病或生理反應與特定蛋白質間的關係,技術各有優缺點,其中之一是在西雅圖,由華盛頓大學教授開發出的 ICAT 技術,另一家則是由 NIH (美國國家衛生研究院)與 FDA (美國藥物暨食品管理局)共同研發出。

我上星期與開發出 ICAT 技術的 Aebersold 教授討論如何加速蛋白質功能研發時,發現他已了解這些技術各有瓶頸,雖是目前最快能測量到蛋白質指標的技術,確非有所突破不可,且正努力尋找加速之道。

台灣業者也知道這個市場的重要性,大家都應如鴨子滑水般,先運用這些技術在台面下默默研發,也許不久的將來,就能看到有台灣業者出頭。

對許多投資者來說,蛋白質晶片雖是產業主流,但前期要投入的金額並不算少,使得部分投資者在猶疑的心態下,已打了退堂鼓,這是非常可惜的。

雖然純化蛋白質的工作既複雜又耗時,國外業者只做少數的蛋白質研發,一旦有了研發成果,就算還沒開發出產品,就馬上申請專利,讓競爭的同業根本沒有機會。

台灣雖然地小,成立的相關公司也不多,但也可以先研發幾個,甚至幾十個基因,有了些成績,可作為某些疾病的指標時,相信到時台灣研發蛋白質晶片的實力大增,也能在國際舞台上打響名聲。讓人比較擔心的是,曾有人認為,既然全球尚無領先的技術,何不坐著等,等到最好的技術出來時,再跟著去做,準不會出錯。如此做法,自然只是甘願當個「老二」、「老三」的心態,等於是直接失去了國際競爭力。

蛋白質晶片產業的興起,還需要兩方面的人才,一種是懂得生物統計的人,另一種是有臨床醫學背景的人。在台灣,這個產業想要生根,並日後茁壯、成長,除了技術人員之外,臨床學家還要盡量去參與,在各個階段提供不同的意見,如此一來,大家共同研究,凝聚力量,才有向上提升的效果。

伴隨著蛋白質晶片產業的蓬勃發展,生物資訊學也會成為明星產業,將蛋白質量的變化做一歸納、整理,好提供完整的訊息,供科學家們研究。這也是近來台灣陸續成立不少生物資訊公司的原因。總歸來說,我並不鼓勵業者們爭著去做蛋白質晶片,而是往另一些有長遠利基的方向先走,像是專研特有疾病的相關蛋白,以目前最好的技術去研發,想辦法申請到專利,奠定永續發展的基礎。

(林榮華為台醫生物科技董事長及執行長, 電子郵件為 rhlin@abgenomics.com,歡迎來信討論生技相關議題)

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