在今天看見明天

癌症不再可怕

許秀惠、燕珍宜、楊明方

健康

1014期

2016-05-26 11:40

全台共有48萬癌症病人,過去診療癌症過程充滿了「不確定」,醫師無法事先預知治療對哪些病患有效?哪些卻無效?如今,隨著基因等分子檢測技術的進步,醫療上的「不確定、不精準」有望變得「精準」, 一個「對人、對症」的個人化精準醫療新時代已然來臨!

三年前,才三十七歲的黃思酟(音同天)在公司健康檢查時,意外發現罹患肺癌零期。幸好發現得早,進行手術切除後,他心想:「身體應該就沒事了吧!」沒想到,一年後,病情急轉直下,癌細胞轉移,零期竟變成末期。這震驚的消息讓他對西醫治療心灰意冷,開始轉向嘗試另類療法。


一度決定放手!用基因檢測、標靶藥物  讓患者重生


過了大半年,另類療法看來也對癌細胞沒轍,黃思酟病情愈來愈嚴重。在親人的勸說下,他再度回到醫院。這次他換到台北榮民總醫院,接受「肺癌權威」── 胸腔部胸腔腫瘤科前主任、陽明大學教授蔡俊明的治療。一開始,蔡俊明讓他進行化療、放療,現有的標靶藥物都不適合他。

 

身體上的病痛絲毫未減輕,身心煎熬讓黃思酟差一點做出傻事。「那種疼痛沒有間斷,每分每秒、無止境的痛,連嗎啡都沒效、完全壓不住。」已經數月無法入眠的他拿起電話,深呼吸一口氣,告訴最親近的姊姊,自己「決定放手」,電話那頭的姊姊難過地啜泣著,但仍尊重弟弟的決定。


主治醫師蔡俊明不放棄,他繼續幫黃思酟做基因檢測,赫然發現他擁有少見的ROS1基因突變,這個發現讓治療出現曙光。蔡俊明立刻找到最適合此基因、當時還在臨床實驗的標靶藥物,精準投藥後,黃思酟病情立刻好轉。


不幸中的大幸,因為基因檢測,蔡俊明更精確掌握黃思酟個人的特殊基因突變,得以進行精準的「個人化治療」,如今黃思酟獲得重生,恢復正常生活,不僅每晚終於可以安穩入眠,他還計畫要騎自行車健身。

 

(攝影/陳永錚)

黃思酟經由基因檢測找到自己擁有特殊基因突變,然後精準施藥,重獲新生。


化療副作用大!參考「復發指數」  判斷應接受何種療法


笑容親切、春風滿面的王老師,幾乎看不出是癌症患者。七十歲的她,是一位開朗熱心的國中退休老師,常常參加各種活動,退休生活豐富又充實。


「有一天,我發現胸部好像有個硬塊。」高度警覺的她立刻到醫院檢查,經診斷為乳癌二期末。台大醫院外科部主治醫師暨乳房醫學中心主任黃俊升立刻為她做腫瘤切除手術,但卻同時意外發現王老師還罹患肺癌。


一般乳癌患者開刀之後,會接受進一步的化療。「我很擔心化療的副作用。」王老師就像多數病患一樣,對化療也是戒慎恐懼。黃俊升則憂慮剛動過大手術的她,體力虛弱,恐怕會承受不住化療嚴重的副作用,同時也不確定化療對王老師是否會有幫助。


為了精準掌握王老師一旦接受化療的效用,黃俊升建議王老師,進行化療效用評估的基因檢測。這套檢測工具,是透過量度乳癌組織中二十一個與癌病復發有關的基因表現(包含十六個乳癌相關基因,和五個反應細胞增生能力的基因),從而評估患者的乳癌復發率和接受化療可能獲益的機率,藉以判斷是否必須化療。


這項化療效益基因檢測會得出一個「復發指數」,是一介於○到一○○之間的數字。而王老師的檢測結果,所得到的數值為十四,屬於低復發指數,「意思是即使我接受化療,對於病情的幫助也不大。」非常慶幸自己當初有接受基因檢測的王老師回憶道。


隨後兩年多的時間,王老師僅接受荷爾蒙藥物的治療,少了化療藥物的折騰,如今,她已經回復到像手術前一樣健康。


這兩個例子告訴我們,過去診療癌症過程充滿了「不確定」,是治療上的常態、更是挑戰,醫師無法事先預知治療對哪些病患有效?哪些卻無效?這是傳統醫療的困難與盲點──「不夠精準」。

 


有助精準醫療!按基因投藥  癌症不再是「殊死戰」


如今,這些不確定,隨著基因等分子檢測技術的進步,醫療上的「不夠精準」有望變得「精準」!換言之,一個「對人、對症」的醫療新時代已然來臨,「個人化精準醫療」可望成為下一波醫療主流。


近年來,拜國際女星安潔莉娜.裘莉之故,一般大眾約略知曉基因檢測,可以提前預測個人是否具有癌症遺傳基因,安潔莉娜.裘莉為此採取預防措施;但是大部分的民眾並不清楚,在癌症治療上,個人基因等生物標記(biomarker)更是扮演關鍵角色!


「蘋果之神」賈伯斯因罹患胰臟神經內分泌瘤,不幸英年早逝,讓世人惋惜不已。當年他曾花費十萬美元進行癌症基因檢測,並留下一句名言:「我要不就是因此成為戰勝癌症的第一人,要不就是成為最後一批死於癌症的人。」意思是,他期待透過基因檢測,量身打造適合病患的藥物。

 

如今,他的預言成真,現在的醫學界,愈來愈能掌握「藥物與基因」、「疾病與基因」的關係,愈來愈能針對個人差異進行預防、針對個別病症病況下藥。


由於標靶藥物需要按病人癌細胞的基因特質施用,至目前為止,肺癌、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、攝護腺癌五種癌症,已經都有明確的標靶藥物與適藥性基因,有助於醫師在診療時精準投藥。未來,對抗癌症不再是一場殊死戰;癌症可能慢慢演變成為像高血壓、糖尿病一樣的慢性病。


愈來愈多癌症的特有基因被發現,這是分子生物學與基因醫學的巨大進展。以黃思酟所罹患的肺腺癌為例,臨床發現,最大的關鍵驅動基因是「上皮細胞生長因子接受器(EGFR)」的基因突變者,大約占五五%。而黃思酟的ROS1基因突變則更加少見,僅占一%。 


羅氏大藥廠醫藥學術處處長劉寒青說明,在十多年前時,醫學界僅找到一、兩種能影響非小細胞肺癌的基因突變點,隨之研發出相應的標靶藥物,今日隨著研究不斷發展,找到更多影響非小細胞肺癌的基因突變點,而研發出針對病人不同突變點的藥物,使得治療的選擇更多元。可以針對不同的個人,提供個人化的治療選擇。

 

治療選擇多元!避免醫療資源浪費  做到「對症下藥」


此外,有些標靶藥物,則是當病患擁有某特定基因突變時,治療效果反而變差。例如KRAS是大腸直腸癌的致癌基因,約有四成的直腸結腸癌病患具有此基因突變。過去並沒有臨床試驗證實它和標靶藥物的關聯,直到二○○九年,健保署才正式公告,KRAS基因變異病患使用「爾必得舒」標靶藥物,並無治療效益,必須是沒有KRAS基因變異的人,使用這種標靶藥物才具有顯著療效 。


蔡俊明曾進行臨床研究發現,標靶藥物必須使用在適合的病患身上,才能發揮最大的藥效。例如,標靶藥物對肺癌有基因突變的病人,有效性達七成一;但如果病人基因沒有突變,使用標靶藥物的效果只有一%。其中,最經典的案例就是標靶藥艾瑞莎。艾瑞莎對亞洲人的治療效果比歐美人更好,原因就在亞洲人EGFR基因突變的機率遠高於西方。簡言之,雖然標靶藥物抗癌效果不錯、副作用又較輕微,但病患必須有特定基因突變才適用,否則反而不利病情。


差一點失去寶貴生命的黃思酟,當初進行的是單基因檢測,一次只能檢測一種基因,因此必須逐項慢慢檢測,直到最後才找出致癌關鍵。台北病理學會理事長、台北榮總病理檢驗部分子病理科主任周德盈表示,倘若病患一開始就進行針對化療效益的「腫瘤多項基因突變檢測」,可一次同時檢測多種基因,找出病患突變的基因,再選擇適合的標靶藥物,有機會減少無效的治療方式,少走冤枉路,把握關鍵治療時機。 

 

振興醫院外科部主任常傳訓在臨床上應用這種化療多基因檢測的結果是:「七十位接受檢測的患者中,只有一位復發,但其復發處並不是所治療的腫瘤部位,而是病患早期在其他地方所治療的。」此外,一項三萬八千名乳癌病患的研究報告指出,被檢測出低復發風險的患者五年死亡率小於一%,相當準確。


這項針對化療效益預測的多基因檢測,已被美國國家癌症聯合中心(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和英國國家健康與臨床卓越機構(National Institue for Health and Clinical Excellence,NICE)等列為醫師臨床治療的指引(guideline)。


隨著分子診斷技術的進步,學者專家投入基因解碼、突變基因等相關研究越多,各類的多基因檢測套組也隨之陸續出現,醫師診治病患、找尋最適合的藥物和治療方式,多了一項有利武器。


「以往的治療策略,醫師不易判斷哪些藥物,能給病人帶來最好的效果,往往是醫師先開一種藥物,吃了之後無效、再換另一種藥物,不斷嘗試,直到找出適合病人的藥物。」周德盈表示。這種類似亂槍打鳥的「嘗試錯誤法」(try and error),不僅浪費醫療資源,更容易延誤病患寶貴的黃金治療時間。

 

(攝影/蔡世豪)

多基因檢測可以減少無效醫療,讓抗癌進程更往前邁進一大步。

 


不再高不可攀!技術大躍進  成本從十萬降至一千美元


現今,醫師選擇治療策略前,可以依照個人基因與病理特徵、症狀、用藥副作用等個人特殊生物標記,再精準地「對人、對症」,量身打造最佳治療方案,台大醫院副院長鄭安理說明。如此「治療結合檢測」的醫療策略,儼然成為最新的癌症治療趨勢。


未來,透過檢測基因等生物標記,將為癌症患者帶來兩大好消息:一、醫師可以更精準地選擇適合不同病患的治療方式與藥物。二、基因與藥物的結合,針對特定生物標記的藥物,與更適合用藥的病患兩相組合,將使得新藥開發的速度與成功率大幅提高,更多的藥物將被開發,存活率愈來愈高,未來癌症將被視為慢性病,只要吃藥就可以獲得控制。


正因為基因定序技術的「大躍進」,當年賈伯斯耗費十萬美元進行的基因定序檢測,如今成本已大幅降至一千美元,不再高不可攀。「愈來愈多與癌症相關的基因變異等生物標記被發現後,量身訂做屬於個人化的精準醫療,已不再是天方夜譚。」世基生醫董事長、Life Technologies (現已併入全球第二大基因公司Thermo Fisher)大中華區前業務總監黃昭熹解釋 。


「個人化精準醫療」好處多多,不僅可以減少藥物的錯誤使用與不良反應,更可以大幅降低無效醫療、減少醫療費用的支出。

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各國鼎力支持!美、英、法、中  皆列為重要施政方向


因此,未來「精準醫療」的發展,甚至將進一步改變商業醫療保險的成本與費用,淡江大學保險學系副教授郝充仁指出。如此重要變革,立即獲得各國政府的鼎力支持,將其列為重要政策方向。


美國總統歐巴馬在一五年宣布將投入二.一五億美元推動「精準醫療計畫」(Precision Medicine Initiative),英國、中國等也紛紛跟進。事實上, 法國在更早就已經免費為癌症病人提供腫瘤基因定序。


美國食品藥物管理局FDA要求特定處方藥物施用前,須對病患進行基因檢測,這種用藥前的生物標記檢測,也帶動「伴隨式診斷」(companion diagnostics)的興起。而台灣健保署給付的癌症標靶藥物,也都必須搭配相關的基因檢測,找出最適合病患的標靶及化療藥物。


「個人化醫療」當中還有一項重大變革,是「個人化用藥」。現今醫師給藥大部分是根據臨床試驗病人的平均資料,作為參考的處方模式,「個人化用藥」則是針對每一位病患獨特的癌細胞生物標記、基因是否變異,來決定最適合的藥物。


個人基因上的微小差異,可能對藥物代謝產生截然不同的反應,而形成不同的臨床症狀。過去在不清楚其中的原因之下,大多數都會以個人體質差異作解釋。「隨著人類基因定序完成之後,才開始了解基因差異影響藥物反應的全貌。」工研院生技醫藥產業研究經理王大維指出。基因檢測與分子診斷的發展,帶動「藥物基因體學」(pharmacogenomics)成為醫學研究的新領域。


奇美醫學中心血液腫瘤科醫師吳鴻昌表示,雖然法令規定藥物在上市前,都必須經過嚴格的臨床試驗,確保病患使用時安全無虞;然而,個體基因的不同,卻可能對藥物代謝產生極大的差異,嚴重時,甚至可能致命。因此,尋找藥物不良副作用的生物標記,成為醫學關心的重點。


重「個人化用藥」!透過檢測  避免藥物代謝不良致死風險


台大醫院檢驗醫學部醫檢師兼組長劉斐雲舉例說明,最著名的藥物基因學藥害案例,是中央研究院生物醫學研究所前所長陳垣崇的研究。他發現,具有HLA-B*1502 變異的病人,在吃了抗癲癇藥物「卡巴氮平」後,會產生可怕的副作用── 史帝文生氏強生症候群(Stevens-Johnson syndrome,簡稱SJ S)的風險,是帶正常基因者的一千五百倍。


癌症化學治療的副作用,讓不少病人擔心恐懼,甚至會抗拒化療,最後造成病情惡化。但透過基因檢測,有機會根據檢測結果,選擇合適的化療藥,並且調整劑量,得到最好的治療效果、降低病患的不適感。


吳鴻昌舉例,大腸直腸癌末期病患透過基因檢測,可進一步了解代謝某些化療藥物的基因是否異常。


大腸直腸癌患者進行化療前,事先檢測病患的UGT1A1基因, 若發現異常,使用抗大腸癌化療藥物抗癌妥時,會造成藥物濃度蓄積,引發嚴重副作用。因此醫師在擬定治療方案時,就可能需要更換藥物,或降低藥物濃度,以降低發生嚴重副作用的機率。反之,若檢測結果發現基因表現正常,病患就無須過度擔心化療的副作用,可按照醫師的建議劑量來治療。一旦未來醫師可協助病人透過基因檢測的手段,更精準地對症下藥之後,影響所及,新藥開發的模式也將隨之改變。


近幾年,FDA通過的新藥中,搭配生物標記基因檢測的藥物愈來愈多,一一年FDA通過的新成分新藥中,四成以上就屬於搭配生物標記檢測試劑的藥物。歐盟更具體規定,某些癌症相關新藥,必須搭配基因檢測等伴隨式診斷才能上市。


全球產業調查公司GIA報告指出,腫瘤是藥物開發中失敗率最高的項目。美國基因生技網站GEN的顧問主編Patricia Fitzpatrick Dimond在文章指出,在藥物被批准前,第三期臨床試驗是藥物研發中最大的障礙,統計數據顯示第三期試驗的成功率僅有二八%;然而搭配基因檢測等伴隨式診斷,成功率能夠提高至六二%。

 

她山

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改寫抗癌歷史!低成本、 高良率  新藥開發將改變市場


因此,最新的新藥開發模式,是在藥物臨床試驗階段,就必須依照病患的個人基因背景,更正確地篩選出目標病患族群來參與藥物試驗。「如此,將可大幅提高藥物臨床試驗的通過率,以縮短藥品開發的時程與降低成本。」研究機構集邦科技生技分析師劉適寧分析。例如治療晚期肺癌的標靶藥「截剋瘤」(XALKORI),其開發時間僅大約六年,並在送交FDA查驗登記後約四.九個月,即與伴隨式診斷產品一同獲得核准。


精準醫療的革命已然啟動,觸及診治、用藥、藥品開發的層面,有機會改寫人類對抗疾病的方式。「個人化精準醫療的短程目標是癌症治療,長期目標是三高慢性病等,以及更進一步個人化健康管理的預防醫學。」台灣大學基因體中心及台大醫學院醫學檢驗暨生物技術學系教授俞松良說。


可以預見人類在基因解碼的努力,透過準確的基因檢測,讓對抗疾病的方式向前邁進了一大步,降低對重大疾病的恐懼。如何量身打造「個人化精準醫學」,祕密就在基因中!

 

(羅氏大藥廠提供)

基因檢測可協助新藥研發,有效縮短開發時程與降低成本。

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