在今天看見明天

百年絕症現曙光 破解阿茲海默症之謎 P.118

向來衝勁十足的Neurochem董事長法蘭西斯柯.貝里尼(Francesco Bellini),近來總睡不好覺。原因是,Neurochem幾個月前開始研發一種新藥Alzhemed,而該藥能否緩解阿茲海默症(Alzheimer)的症狀即將見分曉。Alzhemed的臨床實驗將於一月結束,成果可望在春天出爐。他說,「我們過去十二年來一切工作與研究的總結,將在六個月內揭曉。」

十二年來,Neurochem把所有精力都專注於這項被醫藥界視為最棘手的挑戰之一,那就是防止阿茲海默症一點一滴地侵蝕大腦。這個病症目前無藥可醫,新藥Alzhemed雖帶來一些喜訊,但資料卻不夠充分。在二○○二年的一項研究中,它使九位病患的症狀穩定了六個月,問題是,樣本規模太小,讓許多專家存疑。

但既是企業家又是科學家的貝里尼信心十足,他是愛滋病有效療法的發明先驅。他買下Neurochem的三分之一股份,並且在Alzhemed初階段實驗完成時接掌這家公司。

Neurochem隨即投下巨資,針對一千零五十二位阿茲海默症輕重患者展開後期實驗。雖然對這項臨床實驗的爭議不斷,但根據最近的一項後續調查,在九位病患中,有四位在服藥四年之後,病況仍然穩定。貝里尼說,所有完成實驗的病患,都要求繼續用藥,這跡象令人振奮。

「我原本預估有三成會要求繼續,結果卻是百分之百,這實在太令人驚訝!」

病患如此渴望繼續用藥,其實不難理解,因為他們原本早已陷入絕望。阿茲海默症令老人聞之色變,六十五歲以上每十人中有一人,八十五歲以上每兩人中就有一人會罹患該病。它一般會在三到二十年間將病患緩緩折磨至死。阿茲海默症協會估計,若一直提不出有效療法,美國到二○二○年將有九百萬,到二○五○年將有一千五百萬阿茲海默症病患,醫療成本達一兆美元。

無論Alzhemed是否有效,至少它代表科學家對抗阿茲海默症的百年苦戰,終於出現正面大於負面的成果。此外,對抗阿茲海默症的新藥,也並非只有Alzhemed。由生技廠商Myriad Genetics所研發的Flurizan,也已進入最後實驗階段,成果可望在○七年夏季分曉。惠氏藥廠(Wyeth)與禮來(Eli Lilly)的新藥,也將在之後幾年推出,激起對抗絕症的一絲希望。

目前處於臨床階段的新藥將近有六十種,其中包括瑞士AC Immune的一種新藥。以癌症療法著稱的生技巨廠基因生技公司(Genentech)已宣布,將以三億美元買下該藥的權益。

麥吉爾大學(McGill University)高齡研究中心阿茲海默症研究主任沙吉.高希爾(Serge Gauthier)說,「這是個嶄新的時代。這些新藥中,至少有些會有效,一旦能緩和症狀,我們就能開啟防治的大門。」

更引人矚目的是,儘管資金長久以來都很匱乏,但科學還是不斷地前進。美國目前有四百五十萬名阿茲海默症患者,直接與間接治療成本每年超過一千億美元,使阿茲海默症成為僅次於心臟病與癌症之後,最花錢的疾病。但聯邦政府○七年針對阿茲海默症研究下的預算,卻只有六億四千五百萬美元,較○六年少了七百萬美元。相形之下,愛滋病(一百萬名美國人罹患)研究經費卻高達二十六億美元。

高研究風險讓投資人卻步


大量研究經費的湧入,使愛滋病在十年之間,從絕症成為一種可以應付的疾病。科學家說,若能如法炮製,同樣情況也會應驗在阿茲海默症上。

當然,無論任何疾病都能因研究經費增加而獲益。但面對阿茲海默症,有效治療的必要性尤為緊迫。它是美國境內,惟一一種死亡人數不降反增的重大疾病,因為它是一種很牢不可破的疾病。治療心臟病與癌症等常見殺手的新療法不斷問世,人的壽命越來越長,罹患阿茲海默症的機率也因此不斷增加。

根據洛杉磯的最新報告,九八至○三年間,當地死於心臟病的人減少二九%,死於肺癌的減少一九%,但死於阿茲海默症的居民卻暴漲二二○%。

鑑於這種走勢,任何能緩和阿茲海默症症狀的藥,只要上市,保證立即大賣。投資顧問業者Cowen & Co估計,實驗中的這些新藥,只要有少數幾件通過檢驗上市,美國對阿茲海默症藥物的需求,將從目前的十三億美元左右,增加到每年一百到一百五十億美元。

目前為止,美國食品藥物管理局(Food & Drug Administration,FDA)只批准了以輝瑞(Pfizer)的Aricept為首的五種抗阿茲海默症藥物。但這些藥物只能緩和一些記憶力喪失的症狀,不僅效期只有數月,而且僅對若干病患有效。由於成功率過低,直到不久以前,無論是大型製藥公司或創投業者,都對投資這類研究興趣缺缺,阿茲海默症的研究,風險實在太大。

在美國政府也沒有任何積極作為的情況下,一群鍥而不捨的科學家、慈善家與特立獨行的企業家匯為一股巨流,透過新科學方法,運用新財源,推動這項研究。如今他們終於有了成果:百年來第一次,科學家終於可以談到這種疾病的治療了。

關鍵基因讓謎團撥雲見日


八○年代初期,魯道夫.譚茲(Rudolph E. Tanzi)在發現他可能無望成為搖滾樂巨星之後,便投入阿茲海默症的研究。剛從羅契斯特大學畢業的他,退出他的樂團,在麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)進行腦疾病基因病因研究。在獲得哈佛大學博士學位之後,他的團隊於一九八七年發現一種在阿茲海默症病源中扮演重要角色的基因,破解了百年來一直籠罩著這個疾病的謎團。

如今,譚茲是麻省總醫院神經退化症研究所所長,與兩百位研究人員、好幾百隻老鼠,還有他的妻子朵拉(研究發炎症狀在阿茲海默症的角色)一起工作。譚茲創辦了兩家公司,根據他的發現研製新藥,還寫了幾十篇科學論文,並在二○○○年出版一本書,書名為《失竊的靈魂:阿茲海默症的遺傳祕密》(Decoding Darkness),談阿茲海默症研究史。

在一九○六年德國舉行的一次醫學會議中,巴伐利亞神經學家愛羅斯.阿茲海默博士(Alois Alzheimer)首先提出阿茲海默症。他在會中說,一位叫作奧古絲蒂的婦女,在五十一歲那年因發瘋接受他的治療,五年以後去世;他在解剖她的腦時,發現許多黏稠的腫塊,以及纖維狀糾結。痴呆症就此首次被醫界定位為一種疾病,而不是一種神經病形式。之後,科學家一直只能在原地踏步,沒有任何突破。

直到一九八四年,科學家才終於了解,這些腦部腫塊,是存在人體各處一種叫作澱粉體(amyloid)的蛋白質所形成的。澱粉體理論於是應運而生,認為澱粉體塊的不斷累積,緩緩毀了腦細胞。不過這仍然只是一種理論,有些專家認為,累積的澱粉體,可能只是一些其他腦部病變的副產品。

儘管如此,針對澱粉體所研發的藥物要比其他方法都發達,因為澱粉體療程至少有部分謎團已經被解開。譚茲二十年前找出的基因展開了這項療程,這種基因會產生一種叫作APP的大型蛋白質。APP幾乎在全身的細胞中都能找到,APP會從細胞壁中伸出來,而兩個剪刀狀的酵素則會剪下該分子中的體片,接著體片浮開以利其他細胞通行。然而,基於未知的理由,這些體片有時候會消失或中毒。

在人的腦部,正常澱粉體片長度為三十八到四十個分子。但在九○年代中期,科學家發現,出了差錯的澱粉體片由四十二個分子串成,稱為A-beta 42。這多出的兩個分子造成澱粉體片不斷摺疊,形成像髮夾一樣的東西。這些東西越來越多,終於造成稱為板塊(plaque)的腫塊。

絕大多數發展中的阿茲海默症藥物,都以A-beta 42為鎖定目標,只是手段各不相同。有些藥旨在減少它的產量,有些則以阻止它累積成塊為目的。譚茲與他的澳洲籍同事艾西利.伊安.布希(Ashley Ian Bush)的作法是,在A-beta 42開始累積以前,用一種「清除」劑將它清出腦部。

他們的藥根據的是布希的一項發現:人體內微量的鋅、銅與鐵能刺激澱粉體,形成板塊。兩人找到一種能去除老鼠腦中這些金屬、降低澱粉體的化合物。兩人隨即與阿茲海默症先驅學者柯林.馬斯特斯(Colin Masters),在澳洲成立Prana生技實驗室。

Prana○三年對三十六位病患進行去除腦中金屬的藥物測試,成功降低了澱粉體含量。但在○五年四月,藥品純度出了問題,Prana被迫停止這項實驗,且股價幾天內從四美元跌到一美元。之後,Prana展開另一較安全的藥物實驗。第二種藥成功完成初步安全研究,於○五年十二月在瑞典展開八十位病患的臨床實驗。如果一切順利,可望在五年內上市。

譚茲已經展開他最大規模的一項計畫:找出涉及阿茲海默症的一切基因。他預測可以在兩年內取得一張基因藍圖,在五年內展開基因測試。而且這一次,他不必為經費無著傷盡腦筋。由三個波士頓家族創辦的阿茲海默症防治基金(Cure Alzheimer's Fund),已經同意資助他三百萬美元,進行這項測試。

惠氏帶頭 新藥三年內上市

二○○○年,惠氏製藥執行長羅伯.艾斯納(Robert Essner)扭轉製藥產業趨勢,使阿茲海默症成為第一優先的研究。早先,惠氏的科學家認為,愛爾蘭公司Elan研發的一種阿茲海默症疫苗,是對抗這種惡疾的最佳利器,他們於是力主艾斯納與Elan結為夥伴。

這些科學家警告艾斯納,單只是使這種疫苗進入人體臨床實驗,就得花三年時間,投入一億美元。他們也承認,對於能否成功,他們一點把握也沒有。艾斯納還是照辦了:「我們的科學家那麼熱情,若是拒絕他們,可能鬧出一場集體出走。」五年來,艾斯納估計,惠氏已經花了兩億多美元。他也以這種疫苗概念(運用免疫系統去除澱粉體)作為惠氏阿茲海默症計畫主軸。

Elan與惠氏科學家在○二年春展開疫苗臨床實驗,但由於三百位病患中有十五人出現腦炎症狀而被迫停止。研究人員並未因此放棄,在為受測患者驗血時,他們發現疫苗已經產生對抗澱粉體的抗體。同年秋天,兩家公司宣布,在對四位接受過疫苗、之後因其他原因亡故的人進行腦解剖時,發現死者腦部沒有澱粉體板塊。幾個月以後,瑞士醫生說,二十八位病患在使用這種疫苗後,十九人產生抗澱粉體抗體,其中十二人記憶情況或改善,或沒有持續惡化。

這類疫苗的療法是將微量的A-beta 42蛋白質射入人體,使人體產生抗體,這會找出、摧毀造成病變的A-beta分子,但影響免疫系統可能造成腦炎等不幸的副作用。惠氏與Elan已經研究出一種較安全的作法:鎖定疫苗實驗中使用的A-beta 42,注射一種實驗室製造、稱為AAB-001的抗體。

在進入病患體內以後,這種抗體可以找出、摧毀澱粉體片,卻無須啟動免疫系統。有關這項新藥首次人體實驗的資料顯示,病患在記憶測試上表現大幅改善,腦部解剖中找到的澱粉體塊也減少了。刻正進行的第二階段測試,結果可望於○七年初揭曉。如果順利,惠氏與Elan將立即推動最後測試,趕在二○一○年通過食品藥物管理局批准上市。同時,禮來、輝瑞,還有連基因生技公司也開始研發澱粉體抗體,這對惠氏的策略,不啻是一種最佳恭維。

幾十家新興企業,也已投入抗澱粉體藥物研發。阿茲海默症協會醫藥關係副總威廉.泰斯(William Thies)說,「目前,處於第二階段的新藥有三十到五十種,第三階段有八、九種,我相信會有越來越好的藥。」

雅詩蘭黛(Estee Lauder)董事長雷納.蘭黛(Leonard Lauder)是一位優雅的人,他位在第五大道摩天樓上的辦公室,將中央公園秀色盡收眼底;一張大咖啡桌上擺滿時裝雜誌、藝術書籍。這些美麗事物代表 他「白天的工作」,公餘之暇,他是對抗阿茲海默症的戰士。

蘭黛(他的財產約有二十九億美元)不僅對阿茲海默症慈善事業慷慨解囊,為將阿茲海默症研究升級,推動商業藥物製造,還在九九年創辦老齡化研究所(Institute for the Study of Aging)。至今這個研究所與一個附屬公共慈善基金共資助了一百六十七項計畫,開支達二千五百五十萬美元。

保羅.艾森(Paul S. Aisen)博士是喬治城大學醫學院記憶失調研究中心主任,負責照顧約一千名阿茲海默症病患。他的中心是美國第一流的阿茲海默症臨床實驗診所,問題是,他拿不出甚麼來治療他們。

實驗性藥物能夠通過三階段測試、獲得食品藥物管理局批准的不到一成。艾森花了十五年時間,測試Aleve與偉克適等消炎藥對抗阿茲海默症的功效,結果發現此路不通。

神奇的中國古老藥方

今天,艾森是Alzhemed藥效的首席調查員。他的診所也進行Flurizan(一種抗生素,惠氏與Elan及禮來出廠)與Valproate的臨床實驗。但他的眼光不僅放在先進生技實驗室而已,他正在測試用中國一種苔提煉成的藥。中國人用這種苔為病人退燒,已有兩千多年歷史。

艾森在九九年獲悉中國醫生二十年來,一直用這種稱為石杉鹼甲(Huperzine A)的藥緩解阿茲海默症症狀。石杉鹼甲能像Aricept等現有藥物一樣,改善患者記憶,卻沒有後者那些影響胃腸的副作用。但最令艾森感興趣的是,在老鼠的實驗中,石杉鹼甲能保護腦細胞,這是其他藥物辦不到的。艾森現正主持一項中間階段的石杉鹼甲實驗。但他並不指望石杉鹼甲,或他測試中的任何其他新藥,能成為世人盼望的靈丹妙藥。

科學家與醫生都說,今天的研究,目的在為日後的療法奠基,希望有一天能從根本防堵阿茲海默症的出現。波士頓婦女醫院阿茲海默症臨床實驗主任雷莎.史波林(Reisa A. Sperling)博士說,「我希望我們能在二十年內結束任務。我今年四十七歲,我相信,在退休以前,我會找上另一種疾病研究。」(by Catherine Arnst)

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