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科技界奧斯卡獎認證 智慧科技打造美好生活

戴卓玫、凃心怡、游念秀、劉映蘭

科技線上

工業技術與資訊

2019-12-17 17:32

用創新引領科技研發,工研院連續12年榮獲「全球百大科技研發獎」,41項改變科技生活面貌的突破性科技,代表臺灣科技研發的堅強實力,不只帶動產業發展,創造經濟價值,更帶領人類迎向美好未來。

下世代免疫療法之星

仿生多突狀磁珠製備技術

 

生醫

 

在抗癌免疫軍團中,「T細胞」被譽為是打擊癌症的最佳主攻手,工研院研發全球首創「仿生多突狀磁珠製備技術」,獨家多突狀設計不僅比市面上的均圓磁珠更有效激活T細胞,這項技術也榮獲2019年「全球百大科技研發獎」,成為下世代免疫療法的閃耀之星。

 

即便是在醫療發達的21世紀,人們仍是「聞癌色變」,近年來許多醫療院所或研究機構皆投入大量資金與人力研發出治療癌症的解藥,包含突破傳統療法上的免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cell therapy;CAR-T)。

 

免疫療法消滅癌症新尖兵

 

免疫療法的精髓在於重新喚醒病患的免疫系統,強化體內專門攻擊癌細胞的T細胞,成為配備精良、足以殺死癌細胞的人體警察。被譽為是繼免疫檢查點抑制劑(PD1/PDL1)之後,另一項革命性的腫瘤治療法,並逐漸發展為本世紀癌症治療的顯學。而作為活化T細胞的輔助材料,磁珠活化T細胞技術自美國開始研究發展,在免疫療法中,磁珠可刺激T細胞活化、提升抗癌戰鬥力,更是和癌細胞對抗的T細胞搭乘載體。

 

但這項個人化治療法的價格非常昂貴,僅1ml的磁珠價格就高達2萬美元左右,走完整段療程所需耗費的磁珠更多,加上臨床治療用免疫細胞生產流程複雜且耗時,往往一個療程花費在千萬以上台幣,可以說是有錢人才能施行的治療方式,若能解決磁珠價格過高的困境,便能造福更多癌症病友,因此工研院在4年前便組成專案團隊,全力投入相關研究。

 

NG磁珠反成研究突破

 

走進位於工研院的會議室,一組研發團隊正在熱烈討論接下來與大型醫療中心合作的企劃案。在這個團隊中,工研院生醫與醫材研究所組長陳廷碩是負責找資源、訂出計畫目標的總舵手,副組長江佩馨緊盯著製程、調製配方,對於細節完全掌握;而計畫主持人陳振泰則率領著團隊實地演練操作、力求將技術達到完美,彼此腦力激盪,每個人都不吝惜地丟出點子。正是這溝通無礙的「鐵三角」,帶領團隊研發出全球獨一無二的「仿生多突狀磁珠製備技術」(iKNOBEADS)。

 

回憶起研發之初,江佩馨說,「磁珠雖是目前免疫細胞治療的主流方式,然而所有市售磁珠皆為正圓球形,且僅2家國際大廠提供,」因此研發第一年,團隊以磁珠外型呈現「均圓」狀態為目標,甚至研究起半導體製程均圓需求,致力於打造完美「圓珠」。起初研發成果相當不錯,經過1年研究,光是圓球形磁珠的對T細胞的擴增效率,就已經比市售大廠好很多,讓團隊對自家磁珠製備技術深具信心。

 

後來怎麼會變成突狀磁珠呢?江佩馨透露,「這來自於一次突發奇想。」團隊運用化學比例配方調整生產正圓磁珠合成時,良率大約為99%,1%的NG磁珠則會呈現不規則形狀。從顯微鏡下看來,這些長了觸角的NG磁珠,形態長得很像有著突觸的「樹突細胞」,於是團隊想到:會不會這些多突狀磁珠可以增加更多與T細胞接觸的表面積,更能刺激T細胞活化,達到更好品質與數量的擴增效果?

 

由於與主流方式不同,團隊也歷經一番掙扎,經過2個月的辯證與討論後,才決定往多突狀方向。「磁珠技術於細胞免疫治療應用是工研院的前瞻計畫之一,所謂前瞻就是要追求『創新、突破與差異性』,具獨特性才可能有更多作為。」於是團隊將這樣的發想視為突破的契機,毅然走向別於他人的創新之路。

 

製備多突性 技術門檻難且高

 

然而挑戰才正要開始:哪一種多突性才能與T細胞最匹配?如何為製備多突性的配方定調?如何調配突觸的品質?相關品管製程該如何掌控?個性嚴謹的陳振泰只能告訴自己,成功沒有捷徑,唯有不斷地嘗試,直到找到方向與方法為止。

 

團隊也明白,磁珠運用與人體健康息息相關,可謂差之毫釐、失之千里,因此這項技術不能只做到「可以work」就好,必須達到「完美」才行。且癌細胞的治療過程非常複雜,唯有優化多突性磁珠,並且增強製備磁珠技術的穩定性,才能夠讓磁珠可以真正導入治療,步入實際幫助病患的階段。

 

所幸過程中出現許多貴人相助,像是台大醫院臨床團隊與醫師的無私分享,才能在工研院裡完整複製、建置適於臨床使用的免疫細胞培養流程;在雙方互助合作下,方能實現二地同步交叉比對與研究,因此iKNOBEADS才能在雙方合作的第二年便研發成功,提供給後端免疫細胞治療應用。

 

細胞

 

磁珠應用廣 不只治療還能預防

 

目前多突性磁珠已獲臨床上小規模免疫細胞活化擴增效果證實,可有效擴增T細胞數量達數百倍,所使用的磁珠量只需市售正圓磁珠的三分之一。被有效活化的T細胞能維持較長活性,再次成為抗癌作戰部對,識破癌細胞偽裝,成為消滅癌細胞的尖兵。

 

透過改變磁珠表面的修飾物質,iKNOBEADS也可應用在次世代免疫γδT細胞的活化與擴增,成為全球第一、也是唯一應用於γδT細胞活化擴增的磁珠產品。透過大數據的紀錄與串聯,在液體癌(如血癌、淋巴癌等)治療上羅列詳細的細胞譜,將可有效治癒液體癌,更有機會切入實體癌(Solid Tumor)治療。未來磁珠運用領域還會更廣,例如分子檢測液態切片,運用磁珠萃取純化法進行腫瘤游離核酸的檢測,將有助於早期發現引起癌症相關突變基因,達到早期診斷早期治療的效果。

 

iKNOBEADS自2019年研發成功後,現已導入GMP製程,預計2020年推出臨床GMP等級的iKNOBEADS,成為全球唯二、亞洲第一的GMP磁珠供應商。研發團隊期待,未來能串聯國內的醫療產業鏈,讓更多病友實際受惠,也為癌症免疫治療帶來嶄新視野。

 

延長電池壽命 成就綠色使命

可動態重組與自我調節之電池陣列系統

 

電池

 

常聽到新舊電池不能混用,輕則影響電池壽命,重則損害電器、造成危險。但工研院研發的RAIBA可動態重組與自我調節之電池陣列系統,透過人工智慧調控新舊電池間的放電負載,涓滴電力不浪費,延長整個電池系統壽命,減輕電動車汰役電池處理負擔,榮獲2019年「全球百大科技研發獎」殊榮。

 

電動車帶動全球儲能裝置需求,根據國際能源署(IEA)調查,2020年全球電動車累計銷售量將達到900至2,000萬輛,平均每一台電動車中配備上千顆電池芯組成的10至100組電池模組。但是當車子老舊、報廢時,大量汰役電池可能還有電力,難道也要跟著廢棄?原本為解決排碳問題而興起的電動車,若因汰役電池處理不易,極可能遭遇產業逆風。

 

工研院費時4年,成功研發出「可動態重組與自我調節之電池陣列系統」(Reconfigurable Array of Inexpensive Batteries Architecture;RAIBA),透過「線上恆電流開關模組」以及「電池陣列重組演算軟體」,無論電池新舊,或是鉛酸、鋰電池等不同類型的電池,都可以整合裝置在同一套儲電系統上,透過人工智慧技術控制電池模組的放電負載,善用不均勻老化的電池,讓不同電池模組以有效率的方式互相搭配,減少電池系統無效能量,同時延長系統循環壽命,進一步達到減廢、循環再用的目的。

 

最適化能源分配 涓滴電力都珍惜

 

放眼全球市場,RAIBA獨樹一格,尚未有相似的技術出現。談起研發的起心動念,工研院資訊與通訊研究所所長闕志克坦言,「一開始其實是來自於會議中的無心插柳。」

 

當時大家談到「為什麼電池模組中只要有一顆電池壞了,整組就不能用了?」淘汰下來的電池還有70%至80%的儲能效果,若能妥善應用,或許能解決綠色能源儲能的困境。面對這個問題,闕志克直覺地回答:「這不是很浪費嗎?電腦的電源管理都可以用程式控制了,為什麼電池模組不行呢?」就是這樣的一句話,激發出研發團隊強勁的研發動能。

 

為了做實驗,團隊買來各個電動車廠牌的汰役電池,與新電池組裝在同一個儲電面板上,嘗試透過程式控制,排除失去效能或是損壞的電池。闕志克進一步解釋,透過電路、演算法,RAIBA系統會先掌握個別電池的狀態,接下來再進行最適化的能源分配,挑選該放電的電池,「傳統電池模組往往比較強的電池會先耗盡電力,然後整組就不能用了,十分可惜。我們程式設計的目標,是讓所有電池幾乎在同一時刻把電力用盡。」

 

軟體即時量測電阻值 安全有保障

 

研發這條路從來不是一帆風順,當研發的進程從關鍵模組進入到系統整合階段,由於電池系統重組、切換時產生的暫態電流突波太大,電池經常爆炸,也燒壞不少模組。為了測試穩定度,團隊成員時常得做為期1週至2週不間斷的量測,「一開始同仁們還在研究室陪著模組睡過夜,深怕電池突然爆掉,整棟大樓都毀了!」研發期間的戰戰兢兢,闕志克仍記憶猶新。

 

當新舊電池整合技術有所突破之後,團隊成員又開始自我挑戰:「如果不只是汰役電池,而是嘗試將不同種類的電池放在一起?」

 

就這樣,團隊買來了鋰三元電池、鋰鐵電池、鉛酸電池混合組成,也成功達成預設目標。以一組容量分布於1.5Ah至4Ah的20個電池模組而言,RAIBA系統不僅可以改善51%的系統衰退程度,還能延長90%的系統運轉時間。

 

自我挑戰達標之後,安全性成為RAIBA系統在解決異質性之後的第二道門檻。闕志克回憶當時,當他們四處去向別人介紹這一項技術時,往往接收到的第一回饋,幾乎都是質疑的問:「安全嗎?」

 

「畢竟我們標榜用的都是回收電池,回收電池已經用了幾年,確實有安全上的疑慮。」闕志克解釋,電池爆炸的影響可大可小,也曾有工廠因為1顆電池爆炸,整個廠房被炸毀的憾事發生,因此他們格外謹慎。「電池爆炸最主要原因是內部短路,要量測電阻值是否快要降到短路的數值,以往做法需先停機並再由量測儀器檢測;現在,RAIBA已經做到即使在充電與放電過程,僅透過軟體,無須外掛任何硬體設備,就能即時量測。」

 

三元電池

 

軟體控制電力 無人機飛更久

 

除了電動車,研發團隊也把RAIBA應用到無人機的電力供應上。「我們正好也有做無人機,發現無人機若用傳統電池模組,頂多只能飛30分鐘,」闕志克與團隊發現,現今無人機電池的電力供給,無論飛快、降速或是懸停,供電能量始終維持在最大值,「於是我們就開始思索,運用RAIBA控制能源分配的能力,轉速低一點給少一點電,轉速高給多一點電力,同樣的電池就能讓無人機飛更久了。」

 

他們針對無人機,開發出「零浪費的可動態電壓轉換技術」:當直流電轉換成交流電時,由程式控制電流弦波起伏時所需的電力供給,「1個弦波大約是0.016秒,我們可以在這樣的短短時間內切割成5、6次,根據每一次無人機上升或下降的需求,隨時調整給予不同電力。」闕志克指出,透過這項技術,可成功延長30%無人機的電力使用時間。

 

跨域研發 成就臺灣之光

 

「這是一個跨領域的研發計畫,我們有相關背景的人才,但沒有人是非常專精的,大家都是在摸索中學習,」過程中,闕志克除了在經費上全力支持,並不斷的給予鼓勵,「做就對了!」

 

破釜沉舟的決心,終究圓滿了RAIBA的成功研發,談起這項新技術,闕志克的心裡滿是喜悅與驕傲,「這是工研院資通訊領域很大的突破,過往我們總是看美國有什麼、以色列有什麼,再來做些技術開發,但RAIBA是完全獨創。」

 

目前RAIBA已與臺灣廠商及有德國工研院之稱的Fraunhofer研究機構進行三方合作,預計在2020年於Fraunhofer進行場域驗證,讓世界看見這項技術。同時研發團隊也與國內離岸風電下游廠商展開討論,讓RAIBA的技術能量從家用電力擴及至輸配電網,為未來的綠能儲能系統做出貢獻。

 

「希望RAIBA所帶來的儲能良效,成為臺灣投入綠能市場時的最大亮點,」闕志克信心滿滿的說。

 

糖尿病患的福音

自助式眼底檢查EyeATM

 

自助式眼底檢查

 

坐在儀器前,簡單按幾個鈕,原本須由醫師親自操作的眼底檢查,幾乎跟量血壓一樣輕鬆簡單就能自助完成。這台「自動眼底檢查機」現在是工研院醫護室的大明星,在工研院「上班」不到半年,已經服務近900位同仁。這項技術也因貼近民眾生活,提升眼底檢查頻率,入圍2019「全球百大科技研發獎」。

 

臺灣糖尿病人口約254萬人,占總人口的10.83%,糖尿病患者失明機率是一般人的25倍,糖尿病視網膜病變是成年糖尿病併發失明的最主要原因。雖然政府規定糖尿病患者2年必須進行一次眼底檢查,但由於眼科診所少、就診不易,過去只有17%的糖尿病患者有確實在眼科進行檢查,加上社區診所醫師眼部影像拍攝耗時、判讀不易,因此,許多糖尿病患者感到不舒適而就醫時,往往已經屬於嚴重的視網膜病變個案,無法達到有效早篩。

 

「我們希望增加患者進行眼底檢查的比例,並降低現場醫護人員判讀的難度,」工研院服務系統科技中心智慧醫療與照護服務組副組長陳建任說。工研院自2014年開始投入眼底鏡整合平台,逐步因應醫療現場需求開發新功能,從協助偏鄉醫療的視力檢測儀與行動視力箱,到這套整合資通訊軟硬體技術的「自助式眼底檢查EyeATM」,可提供全程自動化的自助式眼底攝影服務,眼底檢查自己來,快速又方便。

 

陳建任說明,透過電腦視覺處理技術,自助式眼底檢查技術可在眼底攝影過程中,自動偵測與追蹤使用者的瞳孔位置,無須手動介入;此外,外掛於眼底檢查儀器旁方形小盒子則是嵌入式智能分析閘道器,已內建大量糖尿病視網膜眼底影像資料庫所訓練出來的病變判讀模型,糖尿病患者定期至新陳代謝科回診時,可以像自助量血壓一般輕鬆地進行眼底檢查,檢查後不出幾分鐘,系統可根據檢查者的視網膜眼底影像,自動進行病變嚴重程度分級,有效達到早期發現、早期治療的目標。

 

協助判別圖像的幕後功臣

 

眼睛影像

 

「這個小盒子是本技術最大亮點,」陳建任說,許多AI分析數據庫都建置在雲端,但考慮到自助式眼底檢查的服務區域可能位於基礎建設未臻完善的偏鄉,不方便上雲端存取資料,研發團隊特別打造一台具體而微的專用電腦,將用作判別依據的眼底影像病變模型儲存其中。目前,工研院團隊已完成糖尿病視網膜病變與青光眼的病變模型,廠商也可依據實際需求,安裝不同的眼疾病變模型。

 

自助式眼底檢查之所以能夠自動識別眼底病況,多虧研發團隊向教學醫院、診所等醫療機構收集上百萬張眼底攝影照片,從中篩選出適合的10幾萬筆資料,再交由專業眼科醫師審圖、註記、判斷,將每張眼底攝影照片標示為4個不同的病況等級,再餵給人工智慧進行學習。陳建任說:「如果沒有熱心的醫生們,花費時間與專業協助標記資料,我們就無法利用資料建立人工智慧模型,對於醫師的努力,我們非常感謝!」

 

緩解偏鄉醫療人力不足問題

 

自助式眼底檢查技術簡化了視力篩檢過程,除了節省病患時間,讓醫生能夠快速完成眼底影像判讀,陳建任說,也有醫生反應,過去醫生在眼底檢查時,只能告訴病人自己透過眼底鏡看見了什麼,病人本身無法看見實況。現在有了眼底攝影照片提供輔助說明,病人可以直接看到影像,讓溝通更加清楚明白,進一步提升醫病關係。

 

這項技術目前已有業者洽談技轉,團隊正與國健署合作,協助偏鄉眼科資源不足的的地區提升服務能量;臺北市聯合醫院也已經準備採購,於社區巡檢與院外門診區使用。未來,遠距居家醫療與照護機構,也是潛在採用對象。陳建任說,由於全自助操作容易,可減輕醫事檢測人員的負擔,對於縮短城鄉差距、解決偏鄉醫療人力不足問題都有正面助益。

 

氫氣產製快又純

濾氫薄膜新技術  魚與熊掌可兼得

 

氫氣製產

 

氫,是地球上含量僅次於氧與矽的元素,燃燒後只會變成水、不排碳,被視為潔淨的能源選項。然而地球上的氫普遍存在於化合物中,須以人工方式提取並純化才能使用。工研院打造創新「高選擇率與滲透率之濾氫薄膜」技術,讓純氫產製既快又純,成本更較現行鈀膜大降5成以上,入圍2019年「全球百大科技研發獎」。

 

「這是一條艱辛漫長的研發歷程!」工研院綠能與環境研究所儲能技術組組長張文昇有感而發。2006年開始投入研究至今,耗時13年終於研發出獨步全球的純化氫氣技術。

 

當時團隊研發的目標是產製氫燃料電池所需的純氫燃料。「氫氣純化有幾種方式,其中以普遍用於化石原料產氫程序中的『變壓吸附』(Pressure Swing Adsorption;PSA)和半導體產業的『鈀膜過濾』為主要選項,」張文昇娓娓道來。

 

然而,PSA取得的氫氣純度上限約為99.999%,若要應用於超純氫需求者如半導體產業等,純度仍不夠高,此外PSA的體積大,空間限制相對較多;鈀膜過濾是以鈀(Pd)金屬或鈀合金製成薄膜,利用其對於氫氣有特別高的選擇率,能從原料氣中專一地過濾出氫氣,但鈀價格高昂,通常只有高價值超純氫產業如半導體業使用,能源應用如氫燃料電池就比較少見。

 

主流純氫產製技術均有瓶頸

 

正因兩項主流技術都有瓶頸,工研院研究團隊有了找出「第三條路」的新想法。研發團隊之一的工研院綠能所熱能應用技術研究室經理林育立分析,薄膜是最簡單的純化架構,新想法理應建立在薄膜過濾的基礎上;現行薄膜最大的問題是成本,因此須設法提高薄膜的氫氣產率、或用其他材料來替代昂貴的鈀金屬。

 

到底什麼物質既便宜,又具備高過濾量並兼顧氫氣純度?工研院綠能所資深研究員紀岩勳日以繼夜埋首研究室,不斷地做實驗,嘗試找出適合的材料,但效果都不顯著。由於鈀金屬還是至今最有效能分離氫氣的物質,「氫氣是以溶解後擴散的方式通過鈀膜,其他物質幾乎不會溶入,」林育立解釋,「結構理想無缺陷的鈀膜,可過濾出純度達7個9以上的高純度氫氣。」

 

因此紀岩勳依然採用鈀金屬作為濾氫薄膜材料,一方面減少鈀的用量來降低成本,但要維持相同過濾效果,勢必得加入其他材料,來彌補所減少的鈀金屬層效果。在一次的會議中,研究團隊提出了「篩分-質傳」的新構想。

 

先粗篩後精濾 兼顧速率與純度

 

「篩分-質傳」是將傳統過濾領域常見的先粗篩、後精濾的概念,組合成一種獨特的微觀多層次分離模式,「簡單來說,可以把這個薄膜想成三明治,利用不同層做不同的事,例如上層先粗篩掉雜質,下層再從相對乾淨的氣體精濾出氫氣,」林育立說明。「什麼材料不會阻擋氫氣通過,但對其他成分造成妨礙呢?」團隊絞盡腦汁,這才發現理想中的材料早已應用在自製的鈀膜上。

 

原來團隊幾年前導入一種片狀的多孔陶瓷材料,來解決鈀金屬薄膜附著在基材上容易脫落的問題,紀岩勳索性把這個多孔陶瓷材料,長在鈀膜表面,意外發現居然有粗篩的效果,更令人驚艷的是,鈀膜表面長了額外的多孔陶瓷層後,非但不影響氫氣滲透率,選擇率竟還提升至5倍以上。

 

「在薄膜研究領域,滲透率是物質通過薄膜的能力,選擇率則是篩選特定物質通過的比例,兩者向來是魚與熊掌不可兼得,」林育立說明,這個令人振奮的進展,可讓薄膜厚度再減少以提升氫氣產率,同時降低成本,而多孔陶瓷材料則幫忙維持高氫氣純度,一兼二顧,兩全其美!

 

「高選擇率與滲透率之濾氫薄膜」技術不僅成本比傳統鈀膜低了50%,滲透率也提升了50%,目前該技術已與國內廠商合作,目標2年內技轉授權、3年進行試量產、5年後進入市場。未來這項技術不僅可用於氫燃料電池,此外還能協助半導體等製造業,以更經濟的方式處理含有氫氣的製程尾氣,純化後循環利用,達到國產化綠色製程的願景。

 

工研院技術

 

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