癌症治療已走入精準醫療，依據不同基因變異給予合適藥物，讓病人得到最佳治療。
次世代定序是否適用所有癌症，健保署又該如何合理分配資源？
在台灣，二○二二年死亡人數中，每四人就有一人死於惡性腫瘤。癌症，已逾四十年蟬聯十大死因之首。
若能透過了解癌症基因全貌，找到合適的標靶藥物甚至使用免疫療法，就能提高存活率。中央健康保險署預計明年將次世代基因定序（NGS）納入健保給付，近期將公布專家會議相關資訊。
- NGS ：Next Generation Sequencing，為基因檢測技術的一種，好處是可同時檢驗數百個基因，檢測速度較快，缺點是費用高，約十餘萬元。
而鄰近的韓國與日本，早就分別在一七年、一九年將NGS納入給付，日本更稱一九年為「癌症基因組醫療元年」。
「NGS的四大用途——治療疾病導向：根據特定驅動基因突變，進而使用相對應的藥物以獲得更好治療效果；預測疾病預後：如二期的大腸癌病人若有微衛星不穩定性（MSI）或BRAF （V600E）突變型，肺癌病人有TP53基因或RB1基因變異，預後相對較差，除了常規治療還要加上其他治療，以減緩疾病迅速惡化。」和信治癌中心醫院外科部大腸直腸外科主治醫師陳建志接著說明，「遺傳性癌症檢測：癌症是否會遺傳給下一代，下一代是否得提早做篩檢甚至介入治療；臨床研究用途：收集各種癌症的人體生物資料庫，了解基因型（genotype）、表現型（phenotype）等，將有助於醫學發展或開發新藥物（治療）。」
站在臨床研究角度，受訪專家皆一致認同NGS納入健保給付。問題來了，從治療疾病導向看，如何讓NGS發揮最大效益？
NGS適用大多數癌症
不同癌別 效益有別
高雄長庚紀念醫院解剖病理科主治醫師黃昭誠指出，NGS最主要是要找出致癌驅動突變（driver mutation），知道何種關鍵突變才能對症下藥，不僅如此，針對這些突變，還要有經過臨床試驗驗證的合適標靶藥物，目前符合這些條件的癌別以「肺腺癌」最適合，其次則為攝護腺癌、卵巢癌、膽管癌等。
那麼，台灣女性十大癌症的第一順位「乳癌」適用嗎？台北榮民總醫院外科部部主任曾令民表示，早期乳癌（零至三期）依腫瘤大小、淋巴有無轉移，並透過四個重要生物標記：ER（雌激素受體）、PR（黃體激素受體）、HER2（人類表皮生長因子受體）、Ki-67（癌症生長指數），就能給予病人最有效治療。但若懷疑帶有遺傳基因變異（如BRCA1、BRCA2）及轉移性乳癌，在接受標準治療後仍無法有效控制病情，透過NGS將可提供臨床醫師更多訊息。
例如，評估PIK3CA、AKT、BRCA1、BRCA2等基因來尋找合適用藥，或檢測NTRK等罕見融合基因的標靶用藥、MSI變異等評估是否適合免疫治療藥物。簡而言之，復發轉移乳癌的病人，在標準治療失敗後，透過NGS檢測，仍有機會嘗試其他更合適的藥。
對於男性十大癌症發生率最高的大腸癌，陳建志接著解釋，「若是針對大腸癌病人預測預後，如MSI變異，可利用即時聚合酶連鎖反應（Real-time ，PCR）檢測，或是以免疫組織化學染色（IHC）檢測DNA錯誤配對修復（MMR），就能得到與NGS幾乎相同的結果且檢測費用遠低於NGS。因此，若第二期大腸癌病人具MSI變異，除了手術治療還要加上『術後輔助性化學治療』，以降低復發風險。」至於大腸癌標靶藥物的選擇，則須檢驗NRAS基因突變，若有突變，適用血管新生抑制劑標靶藥物如癌思停；若無，則改用表皮生長抑制劑標靶藥物如爾必得舒。
倘若病情急速進展，醫師就會思考是否應透過NGS檢測HER2、BRAF、NTRK等數種基因變異，進而找出使用藥品仿單核准適應症外（Off Label Use）或仍處於臨床實驗階段的相關藥物。
驗出基因突變只是第一步
須考量是否有藥、費用多寡
陳建志提醒，即使驗出來有突變，縱使有藥，健保也未給付，衍生出來的醫療費可能數百萬元，或在台灣根本無法取得藥物，甚至還在臨床試驗階段。這時醫師雖會幫忙病人轉介給收案的醫療單位，然而，收案人數畢竟有限；更多時候是檢驗結果找不到明確關鍵基因，而是疑似一堆基因一起作怪，沒有特定藥物可以使用，這些都必須事先跟病人討論清楚。
台大醫院癌醫中心分院院長楊志新則認為，絕大多數癌症都適用NGS，只是效益問題；和信治癌中心醫院副院長褚乃銘也指出，NGS是趨勢，不論藥物選擇多寡，基本上都適合。以肺腺癌來說，最常見的變異基因有EGFR、ALK、ROS-1，就算是罕見的BRAF、cMET、RET、NTRK、HER2、KRAS、NRG1等突變基因，也有相當有效的標靶藥物，若病人沒做基因檢測，就無法找出正確的藥物。
但楊志新也不忘補充，不同的癌症，所對應的檢驗方式也有所差異，NGS最大的好處是做一次可以檢驗三、四百個基因，最少的套組也有一、二十個以上。
大部分肺腺癌患者
不必一開始就做NGS
「肺癌一開始沒有症狀，不容易早期發現，等到出現症狀，常是第四期，但因為腫瘤位置的關係，醫師所能取到的檢體組織相對有限。」褚乃銘說，在做病理診斷及針對EGFR、ALK、ROS-1常見基因檢測時會用到許多組織，若沒有找到相對應的基因突變，這時再回頭做NGS將出現「無組織」可用的窘境。
此外，目前健保針對EGFR檢測只給付一次，當NGS納入給付，勢必也有所限制。例如，病人在標靶治療一段時間後，通常會產生新的突變，這時也需要檢測新的變異，針對第二次的檢測，健保不一定會給付。在此情況會建議肺癌病人NGS檢測，及早找出相對應的基因。
楊志新進一步補充，肺癌病人後續雖會出現抗藥性，也必須重新採檢體組織再檢驗，然而，抗藥性相對較容易處理，屆時針對相關基因檢驗即可。以EGFR基因突變為例，平均一年到一年半左右會出現突變的情況，並對標靶藥物產生抗藥性，且大部分產生的是T790M基因突變。
黃昭誠則認為，肺癌病人是否一開始就做NGS，須考量不同面向。台灣約六成肺腺癌病人帶有EGFR基因突變，ALK基因突變也占了五％，檢測這兩個突變基因就可幫大部分的肺腺癌病人找到相對應的用藥，這兩者加起來的檢驗費用約一萬六千元，由健保給付，病人不須額外付費；而可一次檢驗三、四百個基因的NGS就算健保願意部分給付，病人也要部分負擔數萬元。
身為病理科醫師，他也特別在意組織檢體是否足夠做後續檢測的問題。因此，在做病理診斷會先切空白片（未染色組織切片）以備進一步檢測所需，避免重複切片過程中組織耗費與不足的問題。而如果一開始就做NGS，的確可以避免組織檢體不足的問題。
健保署署長石崇良日前宣布，NGS將於明年納入健保，協助癌症治療精準用藥。（攝影／劉咸昌）
該給付哪些癌別、藥物
資源有限 考驗健保署智慧
臨床上，有某些癌症病人可因為NGS的檢測資訊，獲得更好的醫療成效，健保署也預計明年納入健保，而哪些癌症別可獲給付，是癌症病人與家屬關心的話題。
在台灣，肺癌致死率已連續十九年為癌症首位，近兩年每年逾一萬人死於肺癌。肺癌有許多相對應的標靶藥物，因此，受訪專家皆同意肺癌納入健保NGS給付。但也有專家提醒，醫學發展很難預料，將來若有其他癌別也出現許多相對應標靶藥物、免疫治療，當需要做NGS時，健保是否還有足夠的經費補助？此外，還有不願具名的專家直言，臨床也有更重要的癌症治療，例如藥物、放射線等，也應優先納入健保給付。
不只如此，病人因NGS找出相對應藥物時，健保是否又願意給付？在有限資源裡，如何挑選找出合適的癌別、期別，甚至後續的藥物給付與否，都考驗健保署的智慧。
除了肺癌最具成本效益之外，針對其他癌症的應用與否，日、韓對癌別規範較寬鬆；「歐洲腫瘤醫學會」則建議NGS應常規用於轉移性癌症，如非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌和膽管癌，評估其腫瘤分子標靶臨床用藥可行性量表（ESCAT）是否為層級一（levelⅠ），若有，即有合適標靶藥物可用。
無論如何，進行NGS檢測前，醫師與病人、家屬都須做好充分溝通、了解利弊得失。
健保署長石崇良，在台灣病理學會主辦的「次世代基因定序管理與發展趨勢論壇」中曾表示，NGS納入健保給付會仿效日本，將資料回饋人體生物庫。對此，受訪專家都表贊同，台灣應累積屬於本土的人體生物資料庫，對整個醫療生技發展、藥物的使用與開發會有很大幫助。
但專家也不忘提醒，該資料庫的收集、整理、數據分析，甚至延伸出來的商業利益歸屬權，政府都該事先做好完善規畫，三思而後行。
